科学家从自家后院挖到“宝”，发了篇Nature-新闻中心-科技有限公司

科学家从自家后院挖到“宝”，发了篇Nature

发布时间：2025-04-07 17:00:29

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近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技(jì)术(shù)员(yuán)家(jiā)的(de)后(hòu)院(yuàn)花(huā)园(yuán)土(tǔ)壤(rǎng)中(zhōng)，发(fā)现(xiàn)了(le)一(yī)种(zhǒng)全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。

撰文 | 李娟

自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。

实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。

细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。

LAR的发现：花园土壤里的宝藏

Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤中的细菌。LAR发现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。

经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。

他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。

筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。

“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。

之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易被降解。有趣的是，其衍生物LAR-B具有套索肽家族首个“双套索”结构，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。

LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature

LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤

LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？

首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来说，细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多抗生素（如四环素、红霉素）正是通过干扰核糖体来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。

LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常规位点不同，LAR靶(bǎ)向细菌核糖体亚基上一个(gè)从(cóng)未(wèi)被(bèi)开(kāi)发的“盲区”，因此不受常见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗(yí)传(chuán)密(mì)码(mǎ)错(cuò)译(yì)，即(jí)“让(ràng)细(xì)菌(jūn)自(zì)产(chǎn)毒(dú)蛋(dàn)白(bái)而(ér)亡(wáng)”。

“这(zhè)就(jiù)像(xiàng)发(fā)现(xiàn)了(le)敌(dí)人(rén)防(fáng)御(yù)体(tǐ)系(xì)的(de)漏(lòu)洞(dòng)，LAR的(de)进(jìn)攻(gōng)路线(xiàn)是(shì)细(xì)菌(jūn)从(cóng)未(wèi)遭(zāo)遇(yù)过(guò)的(de)。”Manoj Jangra解(jiě)释(shì)说(shuō)，“LAR与(yǔ)细(xì)菌(jūn)核(hé)糖(táng)体(tǐ)的(de)互(hù)作(zuò)方(fāng)式(shì)，能(néng)有(yǒu)效(xiào)规(guī)避(bì)现(xiàn)有(yǒu)耐(nài)药(yào)机(jī)制(zhì)。我(wǒ)们(men)有(yǒu)理(lǐ)由(yóu)相(xiāng)信(xìn)，如(rú)果(guǒ)它(tā)将(jiāng)来(lái)进(jìn)入(rù)临(lín)床(chuáng)，临(lín)床(chuáng)耐(nài)药(yào)风(fēng)险(xiǎn)会(huì)很(hěn)低(dī)。”

重(zhòng)大(dà)突(tū)破(pò)，但(dàn)距(jù)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)还(hái)较(jiào)远(yuǎn)

LAR的(de)发(fā)现(xiàn)印(yìn)证(zhèng)了(le)自(zì)然(rán)界(jiè)仍(réng)是(shì)创(chuàng)新(xīn)药(yào)物(wù)的(de)宝(bǎo)库(kù)。这(zhè)项(xiàng)新(xīn)研究发现，多种细菌（如变形菌、芽(yá)孢(bāo)杆(gān)菌(jūn)、放(fàng)线(xiàn)菌(jūn)）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。

值得一提的是，尽管LAR对(duì)细(xì)菌(jūn)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)合(hé)成(chéng)具(jù)有(yǒu)强(qiáng)效(xiào)抑(yì)制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。

到目前为止，研究者只在有限数量的(de)大(dà)腿(tuǐ)感(gǎn)染(rǎn)小(xiǎo)鼠(shǔ)模(mó)型进行了测试。它在测试模型中效果极佳，所有接受LAR治疗的小鼠都健康活着，而未治疗的对照组小鼠则因感染在24-48小时死亡。

“我们目前正在研究LAR及其衍生物的详细药理学。”Manoj Jangra对笔者表示，“我们正在从多方面尝试将LAR推向应用，比如优化其化学结构、提高合成产量等。距离LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能至少还需要十年时间。”

他们将成立以LAR研究为中心的公司进行后续研发，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。

如何打开天然抗生素发现之门

抗生素的发现历程充满了挑战与机遇。20世纪40年代，青霉素和链霉素的问世开创了医学新纪元，这两项成果也分别获得1945年和1952年(nián)的(de)诺贝尔生理或医学奖。但好景不长，随着细菌耐药性的快速进化，这些“神奇药物”的有效期越来越短。到了60年代，从传统可培养微生物中发现新抗生素的“黄金时代”逐渐落幕。

目(mù)前(qián)，临(lín)床(chuáng)使(shǐ)用(yòng)的(de)大(dà)多(duō)数(shù)抗(kàng)生(shēng)素(sù)都(dōu)源(yuán)自(zì)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)。这是因为土壤本身就是一个微生物的“战场”，里面住着无数的细菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。

然而，99%的土(tǔ)壤(rǎng)微生物无法在实验室标准条件下培养，现有抗生素多来自已被反复筛选的少数微生物类群，大量潜在资源仍处于“隐身”状态。新型抗生素LAR的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。

此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发现带来转机，比如Teixobactin（2015年《自然》杂志报道）和Clovibactin（2023年《细胞》杂志报道）。二(èr)者(zhě)的(de)发现得益于一种创新的微生物培养技术——iChip（In Situ Cultivation Chip），该技术在接近微生物天然生长环境的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。

Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。