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【导语】近日，中国科学技术大学生命科学与医学部及附属第一医院血液内科的科研团队在国际权威期刊《细胞》上发表了题为《Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease》的重要论文。该研究首次揭示了异基因造血干细胞移植中干细胞输注时间与移植后急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率及严重程度的关联，为临床预防aGVHD提供了新策略。团队通(tōng)过(guò)动(dòng)物(wù)模(mó)型(xíng)和(hé)临床队列研究，发现干细胞输注时间受受者自身昼夜节律调控，为Allo-HSCT手术中的治疗时间选择提供了重要参考。此外，研究还探讨了炎症因子IL-1α在其中的作用机制，为高风险患者提供了潜在的干预手段。

3月31日，中国科学技术大学生命科学与医学部教授、附属第一医院血液内科特聘教授占成团队、中国科学技术大学附属第一医院血液内科朱小玉主任医师团队，于国际学术期刊《细胞》（cell）发表重要论文——Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease。该研究首次从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入，揭(jiē)示(shì)了(le)异(yì)基(jī)因(yīn)造(zào)血(xuè)干(gàn)细(xì)胞(bāo)移(yí)植(zhí)（Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT）中(zhōng)，干(gàn)细(xì)胞(bāo)输(shū)注(zhù)时(shí)间(jiān)与(yǔ)移(yí)植(zhí)后(hòu)急(jí)性(xìng)移(yí)植(zhí)物(wù)抗(kàng)宿(sù)主病(bìng)（Acute graft versus host disease，aGVHD）发(fā)生(shēng)率(lǜ)及严重程度之间的关联，为临床预防移植后aGVHD开辟了一条简便易行且行之有效的崭新路径 。

Allo-HSCT是有望治愈恶性血液病、造血衰竭性疾病、先天免疫缺陷病等重大临床疾病的关键手段。然而，临床治疗中即便采用了有效的免疫抑制剂进行预防，移植后aGVHD依旧是allo-HSCT后常见的并发症，也是导致移植相关死亡的主要原因。现今防治多聚焦于利用药物或免疫调节细胞抑制供者淋巴细胞的功能，却忽略了患者自身对移植物所产生的作用。

中国科学技术大学附属第一医院血液内科团队另辟蹊径，首次从受者自身生理功能受昼夜节律调控这一全新视角切入，通过动物模型以及临床队列研究，深入探究干细胞回输时间对aGVHD产生的影响，为该领域的研究开拓了新方向。这项研究提示临床医生，在开展Allo-HSCT手术时，需要高度关注治疗时间对免疫相关并发症的潜在影响，并在评估免疫相关治疗效果时，时间因素也应被纳入考量范围。

研究团队构建了同种异基因和人源化aGVHD小鼠模型，分别在一天当中的不同时间点对小鼠进行干细胞输注。结果显示，干细胞输注时间显著影响aGVHD的发生，且主要与受者的时间节律相关，而与干细胞采集时间无关。

为了验证动物中观察到的现象，研究团队构建了单中心外周血造血干细胞移植队列，并依据中位回输时间（下午2点）对患者进行分组。结果显示，下午2点前回输的患者，aGVHD发生率显著低于下午2点后回输的患者，生存率也明显改善。为了提高统计效能，研究人员还建立了中国多中心单倍体移植验证队列，同样得出了一致的结论。

为了探究上述现象的机制，研究人员分别检测了患者和小鼠移植前外周血清中炎症因子水平。发现在机体刚苏醒时（患者上午7点和小鼠ZT14），血清中包括IL-1α在内的多种细胞因子和趋化因子浓度明显较低，机体呈现出较弱的促炎环境。同时细胞实验发现，移植前患者刚苏醒时血清中较弱的促炎环境，能够降低供者T细胞的(de)早(zǎo)期(qī)活(huó)化(huà)、增(zēng)殖(zhí)以(yǐ)及(jí)IFNγ分(fēn)泌(mì)。小(xiǎo)鼠(shǔ)体(tǐ)内(nèi)实(shí)验(yàn)也(yě)同(tóng)样(yàng)证(zhèng)实(shí)，在(zài)ZT14 进(jìn)行(xíng)移(yí)植(zhí)可(kě)以(yǐ)降(jiàng)低(dī)脾(pí)脏(zàng)中(zhōng)T细(xì)胞(bāo)活(huó)化(huà)以(yǐ)及(jí)记(jì)忆(yì)型(xíng)T细(xì)胞(bāo)表(biǎo)达(dá)。

IL-1α作(zuò)为(wèi)一(yī)种(zhǒng)经(jīng)典(diǎn)的(de)“预(yù)警(jǐng)素(sù)”，能(néng)够(gòu)促(cù)进(jìn)包(bāo)括(kuò)T细(xì)胞(bāo)在(zài)内(nèi)的(de)多(duō)种(zhǒng)免(miǎn)疫(yì)细胞激活。基于上述研究结果，研究人员发现回输前患者体内IL-1α浓度与移植后aGVHD严重程度呈正相关。体外培养中进一步验证了，IL-1α能够显著促进T细胞增殖、活化，而IL-1受体拮抗剂则可抑制T细胞功能。在动物实验中，预防性使用IL-1α单克隆抗体，能够显著减轻ZT5组小鼠aGVHD的严重程度。对于那些实际无法尽早回输干细胞的患者，降低回输前IL-1α浓度，或许是降低这部分aGVHD高风险患者发病风险的有效干预手段。

中国科学技术大学生医部及附属第一医院血液内科的占成教授和朱小玉主任医师为本文共同通讯作者；侯熠文博士后（中国科学技术大学）、吴月博士(中国科学技术大学)、曹阳主任医师（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、胡晓霞主任医师（上海交通大学附属瑞金医院）、孙于谦主任医师（北京大学人民医院）、王红美主任医师（山东第一医科大学第一附属医院）为本文的共同第一作者。其他作者还有中国科大附属第一医院血液科汤宝林主任医师、重庆医科大学鞠大鹏教授、山西医科大学邬惟为教授等。北京生命科学研究所张二荃研究员、苏州大学徐璎教授、中国科大魏海明教授为该研究提供了大力支持。该研究得到国家自然科学基金委项目、国家科技创新2030重大专项、合肥大健康研究院培育项目、科大新医学及安徽省杰出青年基金等项目支持。