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【导语】科学家近日在上海交通大学取得了一项突破性成果，成功培育出能够存活并繁殖的“二父”小鼠。这项研究挑战了哺乳动物繁殖的传统规则，引发了公众对生殖、生物学与伦理的广泛讨论。通过精准编辑基因印记，科学家让只拥有父亲基因的胚胎顺利发育成活，这一成就标志着生物工程领域的一次重大边界试探。未来，单一性别的配子结合或许将不再仅仅是实验室里的奇观。

一只健康活泼的小老鼠，居然没有妈妈，不是试管胚胎，而是从基因层面，它的全部遗传物质，来自两只雄性小鼠的精子。

今年，一项由上海交通大学科学家主导的研究登上《美国国家科学院院刊》（PNAS），他们成功培育出了可以存活并繁殖的“二父”小鼠。这项成果不仅在哺乳动物研究领域迈出了令人震撼的一步，也引发了公众关于生殖、生物学与伦理的诸多联想与讨论。

14周龄雄性雄源小鼠的实物照片（图片来源：参考文献[1]）

科学家到底是如何破解这一千百万年来生物繁殖的规则？而更深层的问题则是如果这种技术未来可以应用于人类，我们准备好面对那种可能性了吗？

遗传印记为何让“两个爸爸”生子几乎不可能

哺乳动物的繁殖建立在一种被称为“基因组印记”（genomic imprinting）的精密机制上。我们每个人都从父母那里各继承了一条染色体，也就是说，每个基因通常有两个条染色体组成，一个来自爸爸，一个来自妈妈。大多数情况下，这两条染色体上的一对基因属于等位基因，即控制同一个性状。具有优势表达能力的一条，称为显性基因，弱势表达能力的称为隐性基因。如果来自父亲和母亲的两条染色体都是显性基因或都是显性基因，这个个体称为纯合体，如果来自父亲和母亲的两条染色体分别是一个显性基因，另一个是隐性基因，这个个体称为杂合体。对于纯合体来说，后代表现的是纯合体的形状，对于杂合体来说，后代表现出的是显性基因的形状。染色体控制的形状会根据选择显性基因进行表达。但有一小部分基因，却遵循一套偏心的规则，它们只允许来自(zì)父(fù)亲(qīn)或(huò)母(mǔ)亲(qīn)的(de)一(yī)方(fāng)表(biǎo)达(dá)，这(zhè)种(zhǒng)现(xiàn)象(xiàng)就(jiù)叫(jiào)做(zuò)基(jī)因(yīn)组(zǔ)印(yìn)记(jì)（Genomic Imprinting）。

举(jǔ)个(gè)例(lì)子(zi)，比(bǐ)如(rú)调(diào)控(kòng)胎(tāi)儿(ér)生(shēng)长(zhǎng)的Igf2基因，只在来自父亲的染色体上表达，而来自母亲的染色体被沉默；而H19基因则通常只在母方染色体中活跃。如果两条染色体都来自父方，这种平衡就会被打破，许多胚胎甚至在发育早期就会终止。

正常受精胚胎的E13.5期胎鼠与雄源胚胎的E13.5期胎（图片来源：参考文献[1]）

这正是为什么单性繁殖在哺乳动物中几乎从未出现的原因。无论是只有父方还是只有母(mǔ)方(fāng)的(de)基(jī)因，其结果往往都是胎儿死亡或严重畸形。在1980年代，研究人员首次尝试将两个雄性小鼠的基因结合到一个胚胎中，但结果都以失败告终。

所以，要让两个爸爸的小鼠存活，科学家必须解决的最大难题就是，如何补上那些原本属于妈妈的基因印记。

科学家是如何精准“修改基因印记”

要让一个只拥有父亲基因的胚(pēi)胎(tāi)顺(shùn)利(lì)发(fā)育(yù)成(chéng)活(huó)，科(kē)学(xué)家(jiā)就(jiù)必(bì)须(xū)补(bǔ)上(shàng)原(yuán)本(běn)来(lái)自(zì)母(mǔ)方(fāng)的(de)那(nà)些(xiē)重(zhòng)要(yào)基(jī)因(yīn)印(yìn)记(jì)。在(zài)2025年(nián)这(zhè)项(xiàng)研(yán)究(jiū)中(zhōng)，被(bèi)上海交通大学科学家们却精准度实现了。

首先，研究团队选定了七个关键的印记控制区（ICRs），它们就像胚胎发育中的“主控开(kāi)关”。其(qí)中(zhōng)包(bāo)括(kuò)像(xiàng)Igf2-H19、Dlk1-Dio3这(zhè)类(lèi)调(diào)控(kòng)生(shēng)长(zhǎng)因(yīn)子(zi)的(de)区(qū)域，也(yě)有(yǒu)如(rú)Snrpn、Grb10这(zhè)样(yàng)的(de)神(shén)经(jīng)发(fā)育或胎盘调节关键区(qū)域。过去的研究表明，如果这些ICRs的表达失衡，胚胎极可能早早夭折(zhé)或(huò)出现严重畸形。

接下来，研究人员分别使用了(le)两(liǎng)种(zhǒng)CRISPR衍生工具，一种叫dCas9-Tet1，能去除多余的DNA甲基，另一种叫dCpf1-Dnmt3，能重新加(jiā)上(shàng)缺失的甲基标记。而DNA甲基化是一种表观遗传修饰，意思是它不改变DNA本身的序列，但会影响基因的表达方式。从分子机制(zhì)上(shàng)说，DNA甲基化通常发生在DNA分子中的胞嘧啶(dìng)（C）碱(jiǎn)基(jī)上(shàng)，特(tè)别(bié)是(shì)出(chū)现(xiàn)在(zài)C后(hòu)面(miàn)紧(jǐn)跟(gēn)着(zhe)G的(de)序列时的C上。被甲基化的DNA区域不容易被转录酶等读取，从而抑制了基因的表达。

改造后的雄源胚胎在妊娠晚期的发育情况（图片来源：参考文献[1]）

更妙的是，为确保每一次都能精准编辑目标位点，研究团队特地选用了来自不同品系的小鼠精子，并设计能识别特定单核苷酸差异的等位基因特异性gRNA。这一操作就像在锁孔中使用(yòng)配(pèi)对(duì)钥(yào)匙(shi)，只(zhǐ)打(dǎ)开(kāi)需(xū)要(yào)编(biān)辑(ji)的(de)那(nà)一(yī)把(bǎ)锁(suǒ)。

通(tōng)过(guò)这(zhè)些(xiē)编(biān)辑(ji)，研(yán)究(jiū)人(rén)员(yuán)在(zài)显(xiǎn)微(wēi)镜(jìng)下(xià)将(jiāng)两(liǎng)枚(méi)精(jīng)子(zi)注(zhù)入(rù)去(qù)核(hé)的(de)卵(luǎn)母(mǔ)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)，形(xíng)成(chéng)了(le)理(lǐ)论上的“二父胚胎”，并在体外培养至囊胚期后植入代孕母鼠子宫中。结果中虽有大量胚胎未能成活，但最终有两只小鼠健康地活到了成年，并且成功繁殖后代——这是人类首次在哺乳动物中实现“雄源生殖”并得到具生殖力的个体。

总结

尽管目前“两个爸爸”的小鼠成功率仍低得惊人，仅有不到1%的胚胎能走到最后，但它依然标志着生物工程的一次边界试探。未来某一天，或许单一性别的配子结合将不仅仅是实验室里的奇观。

参考文献：

[1] Wei, Yanchang, et al. "Fertile androgenetic mice generated by targeted epigenetic editing of imprinting control regions." Proceedings of the National Academy of Sciences 122.27 (2025): e2425307122.

[2] McGrath, James, and Davor Solter. "Completion of mouse embryogenesis requires both the maternal and paternal genomes." Cell 37.1 (1984): 179-183.

[3] Reik, Wolf, and Jörn Walter. "Genomic imprinting: parental influence on the genome." Nature Reviews Genetics 2.1 (2001): 21-32.

作者丨邵文亚博士 福建医科大学副教授

审核丨黄乘明 中国科学院动物研究所研究员 中国野生动物保护协会理事